Опис
Склад
діюча речовина: клозапін; 1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг; допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат.
Лікарська форма
Таблетки. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями і рискою, слабкого жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група
Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Азапін – це антипсихотичний засіб, який відрізняється від класичних антипсихотичних лікарських засобів. Клозапін не індукує каталепсію або пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Лікарський засіб чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D1-, D2-, D3- і D5-рецептори, але проявляє високу ефективність стосовно D4-рецепторів, а також чинить анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азапін проявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів із шизофренією, резистентних до лікування іншими лікарськими засобами. У таких випадках Азапін ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. Тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні ефекти та акатизія, виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азапін не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція. Фармакокінетика. Абсорбція. Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90-95 %. Ані швидкість, ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азапін зазнає помірного метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %. Розподіл. У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому лікарського засобу максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми крові становить майже 95 %. Біотрансформація/метаболізм. Перед виведенням клозапін майже повністю біотранс-формується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів – десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала. Виведення. Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6–26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становить 7,9 години. Це значення збільшується до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого лікарського засобу виявляється у сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % – з калом. Лінійність/нелінійність. Було відзначено, що у період рівноважного стану при підвищенні дози лікарського засобу з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг 2 рази на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація у плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові. Фармакокінетика окремих груп пацієнтів Необхідно з особливою обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування лікарського засобу протипоказане.
Показання
Стійка до терапії шизофренія Азапін слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією, які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями. Резистентність до стандартних нейролептиків – це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення. Непереносимість стандартних нейролептиків – це стан, коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків. Ризик рецидиву суїцидальних спроб Азапін показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини. Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона Азапін показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються в ході хвороби Паркінсона, у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною. Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів: відміна антихолінергічних лікарських засобів, включаючи трициклічні антидепресанти; спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних лікарських засобів.
Протипоказання
Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу; неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта; токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше); агранулоцитоз в анамнезі, індукований Азапіном; порушення функції кісткового мозку; епілепсія, що не піддається контролю; алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани; судинний колапс та/або пригнічення центральної нервової системи (ЦНС) будь-якої етіології; тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад, міокардит); гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність; паралітична непрохідність кишечнику; Азапін не cлід призначати одночасно з лікарськими засобами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Протипоказане одночасне застосування Одночасно з Азапіном не слід застосовувати лікарські засоби, які проявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Азапін із депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму у разі необхідності, наприклад, у разі нейтропенії. Через можливе потенціювання седативного ефекту при застосуванні лікарського засобу Азапін не слід одночасно вживати алкоголь. Застереження, включаючи корекцію дози Азапін може спричинити депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних лікарських засобів і бензодіазепінів. Особлива обережність необхідна, якщо Азапін призначати у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними лікарськими засобами, оскільки у таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який рідко може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози. Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно лікарські засоби, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання. Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азапін може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших лікарських засобів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну. Одночасне застосування речовин, які, як відомо, пригнічують активність деяких ферментів цитохрому P450, може призвести до збільшення рівнів клозапіну, і дозу клозапіну, можливо, доведеться зменшити, щоб запобігти розвитку небажаних ефектів. Це є найбільш важливим щодо інгібіторів CYP 1A2, таких як кофеїн (див. нижче), та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, таких як флувоксамін. Деякі інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин, пароксетин і меншою мірою сертралін є інгібіторами CYP 2D6, і, як наслідок, основні фармакокінетичні взаємодії з клозапіном є малоймовірними. Крім того, фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами CYP 3A4, такими як протигрибкові азоли, циметидин, еритроміцин та інгібітори протеази, є малоймовірними, хоча про деякі з них повідомляли. Оскільки концентрація клозапіну у плазмі крові збільшується при застосуванні кофеїну та знижується майже на 50 % після 5 днів без прийому кофеїну, відтак, якщо змінюється кількість випитої щодня кави, може з’явитися необхідність проведення змін у дозуванні клозапіну. У разі раптового припинення паління можливе збільшення концентрації клозапіну у плазмі крові, що призводить до підвищення кількості небажаних ефектів. Були зареєстровані випадки взаємодії між циталопрамом та клозапіном, що може збільшити ризик розвитку небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням клозапіну. Характер цієї взаємодії повністю не був з’ясований. Одночасне застосування речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450, може зменшити рівні клозапіну у плазмі крові, що призводить до зниження ефективності лікарського засобу. До речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450 та вступають у взаємодію з клозапіном, про яку повідомляли, належать, наприклад, карбамазепін (не слід одночасно застосовувати з клозапіном у зв’язку з його мієлосупресивним потенціалом), фенітоїн та рифампіцин. Відомі індуктори CYP1A2, такі як омепразол, можуть призвести до зниження рівнів клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну у разі його застосування у комбінації з цими речовинами. Інше Одночасне застосування з лікарськими засобами літію або іншими речовинами, що впливають на активність ЦНС, може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Були зареєстровані повідомлення про рідкісні, але серйозні напади, у томі числі повідомлення про початок нападів у пацієнтів, не хворих на епілепсію, а також окремі повідомлення про випадки делірію при одночасному застосуванні клозапіну з вальпроєвою кислотою. Ці ефекти, можливо, розвиваються у результаті фармакодинамічної взаємодії, механізм якої не був з’ясований. Необхідно приділяти увагу пацієнтам, які отримують супутнє лікування іншими речовинами, що є або інгібіторами, або індукторами ферментів цитохрому P450. Дотепер клінічно значущих взаємодій не спостерігалося з трициклічними антидепресантами, фенотіазинами та антиаритмічними засобами типу 1С, які, як відомо, зв’язуються з цитохромом P450 2D6. Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності у разі призначення клозапіну з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу. Схема взаємодій лікарських засобів, що вважаються найбільш важливими відносно клозапіну, наведена в таблиці 1. Цей перелік не є вичерпним. Найчастіші лікарські взаємодії з клозапіном Таблиця 1 Лікарський засіб Взаємодії Коментарі Лікарські засоби, що пригнічують функції кісткового мозку (наприклад, карбамазепін, хлорамфенікол), сульфаніламіди (наприклад, ко-тримоксазол), піразолонові аналгетики (наприклад, фенілбутазон), пеніциламін, цитостатичні засоби та ін’єкції антипсихотичних засобів тривалої дії Взаємодія призводить до збільшення ризику та/або тяжкості пригнічення функцій кісткового мозку. Азапін не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що мають відомий потенціал пригнічення функцій кісткового мозку. Бензодіазепіни Одночасне застосування може збільшити ризик розвитку судинного колапсу, що може призвести до зупинки серця та/або дихання. Хоча така взаємодія виникає в рідкісних випадках, рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні цих лікарських засобів разом. Повідомлення свідчать, що пригнічення дихання та колапс, найімовірніше, відбуваються на початку застосування цієї комбінації або у разі додавання Азапіну до встановленого режиму застосування бензодіазепінів. Антихолінергічні лікарські засоби Азапін потенціює дію цих лікарських засобів через адитивну антихолінергічну активність. Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо розвитку антихолінергічних побічних ефектів, наприклад, запорів, особливо при застосуванні для контролю гіперсалівації. Антигіпертензивні лікарські засоби Азапін може потенціювати гіпотензивну дію цих лікарських засобів у зв’язку з його симпатоміметичними антагоністичними ефектами. Рекомендується дотримуватися обережності у разі застосування Азапіну одночасно з антигіпертензивними засобами. Пацієнтів слід попередити про ризик розвитку артеріальної гіпотензії, особливо у період початкового підбору дози лікарського засобу. Алкоголь, інгібітори МАО, лікарські засоби, що пригнічують функції ЦНС, у тому числі наркотичні засоби та бензодіазепіни Посилення впливу на центральну нервову систему. Адитивне пригнічення функцій ЦНС, а також порушення когнітивної та моторної функцій при застосуванні в комбінації з такими речовинами. Рекомендується дотримуватися обережності, якщо Азапін застосовувати одночасно з іншими активними речовинами, що впливають на функції ЦНС. Необхідно проконсультувати пацієнтів щодо можливого розвитку адитивних седативних ефектів і попередити їх не керувати транспортними засобами та не працювати з механізмами. Речовини, що добре зв’язуються з білками крові (наприклад, варфарин або дигоксин) Азапін може призвести до збільшення концентрацій цих речовин у плазмі крові за рахунок витіснення їх із місць зв’язування з білками плазми крові. Пацієнти повинні знаходитися під контролем щодо виникнення побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням цих речовин, а дози речовин, що зв’язуються з білками крові, потрібно у разі необхідності скоригувати. Фенітоїн Додавання фенітоїну до схеми застосування лікарського засобу Азапін може призвести до зниження концентрацій клозапіну у плазмі крові. У разі якщо застосування фенітоїну є необхідним, пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням щодо погіршення або повторення психотичних симптомів. Препарати літію Одночасне застосування може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо розвитку ознак і симптомів ЗНС. Речовини, що індукують CYP1A2 (наприклад, омепразол) Одночасне застосування може знижувати рівні клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну. Речовини, що пригнічують CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, кофеїн, ципрофлоксацин) Одночасне застосування може збільшувати рівні клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо збільшення розвитку небажаних ефектів. Дотримуватися обережності необхідно також при припиненні супутнього застосування лікарських засобів, що пригнічують CYP1A2, оскільки це призведе до зниження рівнів клозапіну.
Особливості щодо застосування
Агранулоцитоз Застосування Азапіну може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт летальності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво зменшилися з моменту впровадження моніторінгу за кількістю лейкоцитів та абсолютною кількістю нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими та їх необхідно проводити згідно з офіційними рекомендаціями. Через ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу Азапін, його призначення можливе, якщо: • пацієнти на початковому рівні мають нормальні результати аналізів щодо кількості лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів ≥ 3500/мм3 (3,5×109/л) та абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0×109/л)) та • у пацієнтів обчислення загальної кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні 4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування лікарським засобом Азапін. Перед початком лікування клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові та зібрати анамнез і провести фізикальний огляд. Пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевих захворювань або результатів, що вказують на відхилення у серцево-судинній системі під час медичного обстеження, потрібно направляти до спеціаліста з метою проведення інших досліджень, які повинні включати проведення ЕКГ; пацієнт може отримувати лікування лише тоді, коли очікувана користь від лікування очевидно перевищуватиме ризики. Лікар повинен розглянути необхідність проведення ЕКГ до початку лікування. Лікарі, які призначають цей лікарський засіб, повинні повністю дотримуватися необхідних заходів безпеки. До початку лікування лікарі повинні бути впевнені у міру своєї обізнаності у тому, що у пацієнта раніше не спостерігалися небажані гематологічні реакції в результаті застосування клозапіну, що призводили до необхідності припинення прийому лікарського засобу. Рецепт на лікарський засіб не слід видавати на термін довший, ніж інтервал між двома аналізами крові. У будь-який час при лікуванні Азапіном негайне припинення застосування лікарського засобу є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм3 (3,0×109/л), або АКН менша, ніж 1500/мм3 (1,5×109/л). Пацієнтам, яким застосування лікарського засобу Азапін було припинено у зв’язку зі зниженням кількості лейкоцитів або АКН, не слід повторно призначати цей лікарський засіб. Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Азапін, потрібно нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі, якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, повинні бути проінформовані, що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин. Лікарям, які призначають цей лікарський засіб, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу пацієнтам у майбутньому. Пацієнтам, які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку, лікарський засіб слід призначати лише тоді, коли очікуваний ефект від лікування перевищує ризик. Такі пацієнти перед початком лікування лікарським засобом Азапін повинні пройти обстеження у гематолога. Пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії слід приділяти особливу увагу, а лікування лікарським засобом Азапін можна розпочати лише після отримання згоди гематолога. Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів За 10 днів до початку лікування Азапіном необхідно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що лікарський засіб будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥ 3,5х109/л [3500/мм3] і абсолютної кількості нейтрофілів (≥ 2,0х109/л [2000/мм3]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому – не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і чотири тижні після повного припинення застосування лікарського засобу Азапін або до відновлення гематологічних показників. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові. Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів Якщо під час лікування Азапіном кількість лейкоцитів знижується до 3,5 х 109/л (3500/мм3) та 3,0 х 109/л (3000/мм3) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0 х 109/л (2000/мм3) та 1,5 х 109/л (1500/мм3), аналізи гематологічних показників потрібно проводити щонайменше 2 рази на тиждень, поки показники кількості лейкоцитів та АКН пацієнта не стабілізуються до діапазону значень відповідно 3000-3500/мм3 (3,0–3,5×109/л) та 1500–2000/мм3 (1,5–2,0×109/л) або вище. Під час лікування лікарським засобом Азапін негайне припинення лікування є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм3 (3,0 x 109/л), або АКН менша, ніж 1500/мм3 (1,5 x 109/л). Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підраховувати щодня, а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Рекомендується підтвердити значення гематологічних показників шляхом виконання двох аналізів крові протягом двох послідовних днів, проте застосування лікарського засобу Азапін слід припинити після проведення першого аналізу крові. Після припинення застосування лікарського засобу Азапін аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення. Таблиця 2 Кількість клітин крові Дії, які необхідно виконати лейкоцити/мм3 (/л) АКН/мм3 (/л) ≥ 3500 (≥ 3,5 x 109) ≥ 2000 (≥ 2,0 x 109) Продовжити лікування лікарським засобом Азапін. 3000-3500 (3,0 x 109– 3,5 x 109) 1500–2000 (1,5 x 109– 2,0 x 109) Продовжити лікування лікарським засобом Азапін; проводити аналіз крові двічі на тиждень до стабілізації або підвищення гематологічних показників. < 3000 (< 3,0 x 109) < 1500 (< 1,5 x 109) Негайно припинити лікування лікарським засобом Азапін; проводити аналіз крові щодня до повернення гематологічних показників до нормальних значень. Повторно цей лікарський засіб пацієнту призначати не слід. Якщо після відміни лікарського засобу Азапін спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм3 (2,0 x 109/л) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм3 (1,0 x 109/л), лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога. Переривання курсу терапії з причин, пов’язаних із гематологічними показниками Пацієнтам, у яких застосування лікарського засобу Азапін було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей лікарський засіб. Лікарям, які призначають Азапін, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу таким пацієнтам у майбутньому. Переривання курсу терапії з причин, не пов’язанихі з гематологічними показниками Тим пацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапію Азапіном було припинено на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу лікарського засобу потрібно відтитрувати повторно. Інші запобіжні заходи Азапін містить лактозу, моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози- галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб. У разі розвитку еозинофілії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін, якщо кількість еозинофілів піднімається вище 3000/мм3 (3,0 x 109/л); повторно лікування можна розпочати лише після того, як кількість еозинофілів знизиться до рівня нижче 1000/мм3 (1,0 x 109/л). У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін, якщо кількість тромбоцитів нижче 50000/мм3 (50 x 109/л). Серцево-судинні розлади Під час проведення лікування лікарським засобом Азапін може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання. Такі реакції розвиваються наймовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв’язку зі швидким підвищенням дози лікарського засобу; у дуже рідкісних випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози лікарського засобу. Отже, на початку лікування лікарським засобом Азапін необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона. Відомо, що застосування лікарського засобу Азапін пов’язано з підвищеним ризиком розвитку міокардиту, особливо протягом перших двох місяців лікування, але не обмежуючись цим періодом. Іноді міокардит був летальним. У зв’язку із застосуванням лікарського засобу Азапін були також зареєстровані перикардит/перикардіальний випіт та кардіоміопатія; ці повідомлення також включають випадки з летальними наслідками. Розвиток міокардиту або кардіоміопатії слід підозрювати у пацієнтів, які відчувають постійну тахікардію у спокої, особливо в перші два місяці лікування, та/або прискорене серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші ознаки і симптоми серцевої недостатності (наприклад нез’ясовану втому, задишку, тахіпное) або симптоми, які імітують інфаркт міокарда. Інші симптоми, що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів, включають грипоподібні симптоми. Якщо підозрюється розвиток міокардиту або кардіоміопатії, лікування лікарським засобом Азапін слід негайно припинити, а пацієнта потрібно негайно направити до кардіолога. При застосуванні Азапіну пацієнтам з діагнозом кардіоміопатія існує ризик розвитку недостатності мітрального клапана. Про недостатність мітрального клапана повідомляли у випадках кардіоміопатії, пов’язаних з лікуванням клозапіном. Випадки недостатності мітрального клапана (виявлені на двомірній ехокардіографії (2D-Echo), про які повідомляли під час застосування клозапіну, були легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам, у яких розвиваються міокардит або кардіоміопатія, індуковані застосуванням клозапіну, не слід повторно призначати лікування лікарським засобом Азапін. Інфаркт міокарда Є повідомлення про виникнення інфаркту міокарда, який міг бути летальним. Оцінка причин виникнення у більшості випадків була ускладнена раніше існуючим тяжким захворюванням серця. Подовження інтервалу QT Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT. Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc. Цереброваскулярні небажані явища Підвищення ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостерігалося при застосуванні деяких антипсихотичних засобів. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Азапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами ризику розвитку інсульту. Метаболічні порушення Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Азапін, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла. Гіперглікемія Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з клозапіном, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азапіну. Іноді повторне призначення лікарського засобу супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дію Азапіну на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджували. У пацієнтів, які застосовують Азапін та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, слід розглядати можливість порушення толерантності до глюкози. Для пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Азапіну. Пацієнтам з діагнозом цукровий діабет, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози. Пацієнтам із факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще. Дисліпідемія Небажані явища, пов’язані з показниками ліпідів, спостерігалися у пацієнтів, які отримували атипові антипсихотичні засоби, у тому числі Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку лікування та періодично протягом лікування. Збільшення маси тіла Збільшення маси тіла спостерігається у разі застосування лікарського засобу Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла. Під час лікування лікарським засобом Азапін слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з епілепсією в анамнезі, оскільки було зареєстровано появу дозозалежних судом. У таких випадках необхідно зменшити дозу лікарського засобу і, якщо необхідно, розпочати протисудомне лікування. Пацієнти з існуючими захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азапін, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. У пацієнтів, у яких під час лікування лікарським засобом Азапін розвиваються симптоми можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, потрібно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим (більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН)) або якщо розвиваються симптоми жовтяниці, лікування лікарським засобом Азапін слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до норми. У таких випадках після повторного застосування лікарського засобу Азапін слід ретельно контролювати печінкову функцію. Азапін проявляє антихолінергічну активність, що може призвести до розвиту небажаних ефектів у всьому організмі. Ретельний моніторинг необхідний при наявності збільшення передміхурової залози та вузькокутової глаукоми. Імовірно через свої антихолінергічні властивості Азапін може призводити до порушення перистальтики кишечнику різного ступеня тяжкості: від запору до кишкової непрохідності, калової пробки та паралітичної непрохідності кишечнику. Рідко ці випадки можуть бути летальними. Особлива обережність необхідна щодо пацієнтів з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання в нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні лікарські засоби, що завідомо можуть стати причиною запору (особливо лікарські засоби з антихолінергічними властивостями, такі як деякі антипсихотичні препарати, антидепресанти та антипаркінсонічні засоби), оскільки такі лікарські засоби можуть погіршити ситуацію. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору. Під час терапії лікарським засобом Азапін пацієнти можуть відчувати транзиторне підвищення температури тіла вище 38 °С з піком захворюванності у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури, як правило, доброякісне. Іноді це може бути пов’язано зі збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла потрібно ретельн