Опис
Склад
діюча речовина: симвастатин; 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить симвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кислота лимонна, моногідрат; кислота аскорбінова; магнію стеарат; бутилгідрокситолуол (Е 321); крохмаль прежелатинізований; повідон; опадрай II рожевий.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки червоно-рожевого кольору з рискою з одного боку.
Фармакотерапевтична група
Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується у печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) – фермента, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Доведено, що симвастатин знижує нормальний та підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ). Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та катаболізуються головним чином рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може складатись як зі зниження концентрації ХС-ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призводячи до зменшеного продукування та збільшеного катаболізму холестерину ЛПНЩ. Рівень аполіпопротеїну B також значно знижується під час лікування симвастатином. Крім того, симвастатин помітно збільшує холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) та знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. У результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС-ЛПВЩ та ХС-ЛПНЩ до ХС-ЛПВЩ. Фармакокінетика. Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo у бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини дуже мала. Фармакокінетичні властивості оцінювалися за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні. Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення у печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступність бета-гідроксикислоти до системного кровообігу після пероральної дози симвастатину становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після прийому симвастатину. Супутнє вживання їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика одноразової та багаторазових доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського засобу після багаторазового дозування. Розподіл. Зв’язування симвастатину та його активного метаболіту з білками плазми крові становить > 95 %. Виведення. Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими у плазмі крові людини, є бета-гідроксикислота та чотири додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 % міченого препарату було виділено у випорожненнях і 13 % – у сечі. Виявлена у випорожненнях кількість представляє еквівалентний абсорбований лікарський засіб, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський засіб. Після внутрішньовенної ін’єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів зі сечею виводиться у середньому тільки 0,3 % дози. Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника OATP1B1. Поліморфізм SLCO1B1 У носіїв алелі с.521Т>C гена SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка OATP1B1. Середня площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120 % у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221 % у гомозиготних (СС) носіїв порівняно з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Алель С у європейській популяції зустрічається з частотою 18 %, при цьому гомозиготний генотип СС виявляють із частотою 1,5 %. У пацієнтів з поліморфізмом гена SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).
Показання
Гіперхолестеринемія Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою. Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі методи лікування не є належними. Серцево-судинна профілактика Зниження ризику летальності у пацієтів із серцево-судинними захворюваннями та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом з нормальним або підвищеним рівнем холестерину як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії.
Протипоказання
Гіперчутливість до симвастатину або до будь-якого компонента цього препарату. Захворювання печінки у гострій стадії або незрозуміле персистуюче підвищення рівня трансаміназ сироватки крові. Вагітність і період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, та лікарських засобів, які містять кобіцистат (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). § Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу. § У разі гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії пацієнтам, які отримують ломітапід, протипоказано застосовувати симвастатин у дозах більше 40 мг (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Декілька механізмів дії лікарського засобу можуть сприяти потенційній взаємодії з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Лікарські засоби та препарати рослинного походження, які гальмують деякі дії ферментів (наприклад, CYP3A4) та/або транспортера (наприклад, OATP1B), можуть збільшити концентрацію симвастатину та симвастатинової кислоти у плазмі крові та призвести до підвищення ризику міопатії/рабдоміолізу. Необхідно звернутися до інструкцій для медичного застосування всіх лікарських засобів, які застосовують одночасно, щодо отримання додаткової інформації про їх потенційну взаємодію зі симвастатином та/або щодо змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози і застосування. Дослідження взаємодії проводили тільки з участю дорослих. Фармакодинамічна взаємодія Взаємодія з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які при прийомі окремо можуть спричинити міопатію Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується під час супутнього прийому лікарського засобу з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, яка призводить до підвищення рівня симвастатину у плазмі крові (див. підрозділ «Фармакокінетична взаємодія» нижче і розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). При одночасному прийомі симвастатину та фенофібрату немає жодного доказу того, що ризик виникнення міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого препарату. Немає достатніх даних фармакоспостереження та фармакокінетичних даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися зі супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г на добу) ніацину (див. розділ «Особливості застосування»). Фармакокінетична взаємодія Нижче у таблиці узагальнені рекомендації щодо призначення препаратів взаємодії (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу Препарати взаємодії Відповідні рекомендації Потужні інгібітори CYP3A4, наприклад: Ітраконазол Кетоконазол Посаконазол Вориконазол Еритроміцин Кларитроміцин Телітроміцин Інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір) Боцепревір Телапревір Нефазодон Кобіцистат Циклоспорин Даназол Гемфіброзил Протипоказані при прийомі симвастатину Інші фібрати (за винятком фенофібрату) Не перевищувати 10 мг симвастатину на добу Фузидова кислота Не рекомендується зі симвастатином Ніацин (нікотинова кислота) (≥1 г на добу) Не рекомендується призначати разом зі симвастатином пацієнтам-азіатам Аміодарон Амлодипін Верапаміл Дилтіазем Елбасвір Гразопревір Не перевищувати 20 мг симвастатину на добу Ломітапід Пацієнтам із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГоСГ) симвастатин призначають у дозі не вище 40 мг на добу Даптоміцин Не рекомендується зі симвастатином Грейпфрутовий сік При прийомі симвастатину уникати вживання грейпфрутового соку Вплив інших лікарських засобів на симвастатин Взаємодія з інгібіторами CYP3A4 Симвастатин – це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час лікування симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон, а також лікарські засоби, що містять кобіцистат. Одночасний прийом ітраконазолу призводить до підвищення більш ніж у 10 разів експозиції симвастатинової кислоти (активний метаболіт бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призводить до 11-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти. Протипоказана комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, із нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном, а також із лікарськими засобами, що містять кобіцистат, як і комбінація з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом (див. розділ «Протипоказання»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, необхідно призупинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів та розглянути варіант застосування альтернативного статину. Слід з обережністю призначати симвастатин у комбінації з іншими, менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Флуконазол Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, пов’язаного зі супутнім прийомом симвастатину та флуконазолу (див. розділ «Особливості застосування»). Циклоспорин Ризик виникнення міопатії/рабдоміолізу зростає при одночасному прийомі циклоспорину зі симвастатином, тому застосування лікарського засобу з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії неповністю вивчений, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається, насамперед, частково через інгібування CYP3A4 та/або білка ОАТР1В1. Даназол Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при одночасному прийомі даназолу зі симвастатином, тому застосування лікарського засобу з даназолом протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Гемфіброзил Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо, за рахунок інгібування глюкуронізації та/або білка ОАТР1В1 (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування з гемфіброзилом протипоказане. Фузидова кислота Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього прийому системної фузидової кислоти та статинів. Одночасний прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) дотепер невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час застосування фузидової кислоти (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Аміодарон Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час одночасного прийому симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У процесі клінічного дослідження про міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з аміодароном. Блокатори кальцієвих каналів Верапаміл Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому верапамілу зі симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У процесі фармакокінетичного дослідження супутній прийом із верапамілом призвів до 2,3-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з верапамілом. Дилтіазем Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому дилтіазему зі симвастатином у дозі 80 мг (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У процесі фармакокінетичного дослідження супутній прийом лікарського засобу із дилтіаземом призвів до 2,7-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з дилтіаземом. Амлодипін Пацієнти, які приймають амлодипін одночасно зі симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У процесі фармакокінетичного дослідження супутній прийом з амлодипіном призвів до 1,6-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з амлодипіном. Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Отже, для пацієнтів із ГоСГ при одночасному призначенні з ломітапідом доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг на добу. Помірні інгібітори CYP3A4 Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, одночасно зі симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик виникнення міопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Інгібітори білка-переносника OATP1B1 Симвастатинова кислота є субстратом білка-переносника OATP1B1. Супутнє призначення лікарських засобів, які відомі як інгібітори білка-переносника OATP1B1, може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові та до підвищення ризику розвитку міопатії. Інгібітори білка резистентності раку молочної залози (BCRP) Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (включаючи лікарські засоби, які містять елбасвір або гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Ніацин (нікотинова кислота) Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти). У процесі фармакокінетичного дослідження супутній прийом одноразово 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з 20 мг симвастатину призвів до помірного підвищення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти та показника Cmax симвастатинової кислоти у плазмі крові. Даптоміцин Випадки міопатії та/або рабдоміолізу спостерігалися при супутньому прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином. Слід дотримуватися обережності при призначенні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином, оскільки будь-який із них може викликати міопатію та/або рабдоміоліз при застосуванні окремо. Пацієнтам, які застосовують даптоміцин, слід тимчасово призупинити застосування симвастатину. Сік грейпфрута Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому P450 3A4. Одночасне вживання великих кількостей соку грейпфрута (понад 1 л на добу) і симвастатину викликало семикратне збільшення активності лікарського засобу. Вживання 240 мл грейпфрутового соку зранку і застосування симвастатину ввечері також призводило до збільшення дії в 1,9 раза. Тому під час лікування симвастатином слід уникати вживання соку грейпфрута. Колхіцин Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при одночасному прийомі колхіцину та симвастатину пацієнтами з нирковою недостатністю. Рекомендується частий ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію. Рифампіцин Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину. У процесі фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців AUC симвастатинової кислоти зменшилася на 93 % при супутньому введенні рифампіцину. Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4. Тому не очікується, що симвастатин впливатиме на концентрацію у плазмі крові речовин, що метаболізуються з участю цитохрому P450 3A4. Пероральні антикоагулянти У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому – хворі з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозах 20 – 40 мг на добу помірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС), зростав із початкового значення 1,7 до 1,8 і з 2,6 до 3,4 у здорових добровольців та хворих відповідно. У дуже рідкісних випадках спостерігалися підвищені показники МНС. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час потрібно визначати до початку лікування симвастатином, а також досить часто ‒ на початку терапії, щоб пересвідчитися, що не відбувалося жодного значного впливу на протромбіновий час. Якщо протромбіновий час досягає стабільного рівня, то далі цей показник перевіряють з інтервалами, що зазвичай рекомендовані пацієнтам, які приймають кумаринові антикоагулянти. При зміні дозування або припиненні прийому симвастатину також необхідно проводити контроль протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з виникненням кровотечі або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.
Особливості щодо застосування
Міопатія/рабдоміоліз Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, хворобливості або слабкості та супроводжується зростанням активності креатинкінази більше ніж у 10 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, зумовленої міоглобінурією; дуже рідко визначалися летальні випадки. Ризик виникнення міопатії збільшується за рахунок високого рівня інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові (підвищення рівня симвастатину та симвастатинової кислоти у плазмі крові), що частково може бути пов’язане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну речовин та/або транспорту симвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. В базі даних клінічних досліджень, у яких 41413 пацієнтів приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60 %) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження принаймні 4 роки, частота появи міопатії становила приблизно 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг на добу. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали, були виключені деякі лікарські засоби, які застосовували одночасно, що вступали у потенційну взаємодію. У процесі клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали симвастатин у дозі 80 мг на добу (середній період спостереження – 6,7 року), частота міопатії становила приблизно 1,0 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 20 мг на добу. Приблизно половину з цих випадків міопатії зафіксовано протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1 % (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»). У пацієнтів, які застосовують симвастатин у дозі 80 мг, ризик виникнення міопатії вищий, ніж при застосуванні інших статинів з аналогічною ефективністю щодо зниження ХС-ЛПНЩ. Тому симвастатин у дозі 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, у яких не було досягнуто лікувального ефекту при застосуванні нижчих доз, а також у разі, коли очікується, що користь переважатиме потенційний ризик. Для пацієнтів, які приймають симвастатин у дозі 80 мг та потребують призначення препарату, що взаємодіє зі симвастатином, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або призначати альтернативний препарат групи статинів з меншим потенціалом взаємодії з іншими препаратами (див. нижче «Заходи для зниження ризику появи міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами», а також розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»). У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг на добу (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку міопатії становила приблизно 0,05 % у пацієнтів-некитайців (n=7367) порівняно із 0,24 % у пацієнтів-китайців (n=5468). Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азійська популяція була представлена лише китайцями, слід з обережністю застосовувати симвастатин пацієнтам азійського походження, призначаючи їм найменшу дозу. Знижена функція білків-переносників При зниженій функції печінкових білків-переносників зі сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад, циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (с.521Т>C) генотипу. У пацієнтів, які несуть алель гена SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить, у цілому, приблизно 1 %. Результати дослідження SEARCH показують, що у гомозиготних носіїв алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, ризик розвитку міопатії протягом року становить 15 %, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5 %. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом становить 0,3 % (див. розділ «Фармакокінетика»). Подібне специфічне генотипування не розповсюджене у клінічній практиці. У разі можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С у рамках оцінки співвідношення користь-ризик і уникати призначення високих доз носіям генотипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів. Вимірювання креатинкінази Рівень креатинкінази не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-яких імовірних альтернативних причин для підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. При значному підвищенні рівня креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) слід провести повторний аналіз через 5-7 днів для підтвердження результатів. Перед початком лікування Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про ризик виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення болю у м’язах незрозумілого характеру, хворобливості або м’язової слабкості. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів зі сприятливими факторами для виникнення рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування у таких ситуаціях: літній вік (вік ≥ 65 років); жіноча стать; порушення функції нирок; неконтрольований гіпотиреоз; наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язової системи; наявність в анамнезі м’язової токсичності при застосуванні статинів або фібратів; зловживання алкоголем. У таких ситуаціях ризик при лікуванні слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендується проводити клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта спостерігалися порушення з боку м’язової системи при лікуванні фібратами або статинами, застосування інших лікарських засобів цього класу потрібно починати з обережністю. При значному початковому підвищенні рівня креатинкінази (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) призначати лікування не слід. Під час лікування При виникненні болю, слабкості або спазмів у пацієнта під час прийому статину слід перевірити рівень креатинкінази. Якщо виявлено, що цей рівень при відсутності інтенсивного фізичного навантаження значно підвищений (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптоми є тяжкими та спричиняють щоденний дискомфорт, навіть якщо рівень креатинкінази у 5 разів менше ВМН, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити. Дуже рідко під час або після лікування статинами спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази у сироватці крові, які не зникають після припинення прийому статинів (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо симптоми зникли та рівень креатинкінази повернувся до норми, можна розглядати відновлення прийому того ж статину або альтернативного препарату групи статинів у найнижчій дозі та під ретельним контролем. Міопатія частіше спостерігається у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак не завжди такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії. Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити за кілька днів до проведення запланованого обширного хірургічного втручання, а також після медичних або хірургічних втручань. Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, із лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а також із гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при одночасному застосуванні фузидивої кислоти зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик зростає. Відповідно, щодо інгібіторів CYP3A4, застосування симвастатину з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, із нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (або розглянути варіант застосування альтернативного препарату групи статинів). Також слід з обережністю призначати симвастатин у комбінації з деякими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного прийому грейпфрутового соку та симвастатину. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»). Слід з обережністю приймати фенофібрат зі симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів при монотерапії може спричинити виникнення міопатії. Симвастатин не приймати одночасно з фузидовою кислотою або протягом 7 днів після припинення застосування фузидинової кислоти. Були повідомлення про виникнення рабдоміолізу (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Пацієнту потрібно порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи будь-яких симптомів слабкості, болю або хворобливості у м’язах. Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системна терапія фузидовою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидової кислоти потрібно розглядати тільки в індивідуальному порядку та під ретельним наглядом лікаря. Слід уникати комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом. Пацієнтам з ГоСГ протипоказано одночасне зас